НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ. ХЛЕБНИКОВА ОЛЬГА ВАДИМОВНА.

НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ

НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ. ХЛЕБНИКОВА ОЛЬГА ВАДИМОВНА. НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ. ХЛЕБНИКОВА ОЛЬГА ВАДИМОВНА.
НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ. ХЛЕБНИКОВА ОЛЬГА ВАДИМОВНА.

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН


http://www.genepid.ru/

Приемные дни:
вторник, среда, четверг с 10 до 15 часов
Запись на прием по телефонам:
+7 (499) 324-87-72
+7 (499) 324-18-65
+7 (499) 324-31-57

Адрес:115478, Москва, ул. Москворечье, д. 1,

метро "Каширская", первый вагон из центра
e-mail:khlebnikova@med-gen.ru

Skype: ophtalmogen1

Основы этиопатогенеза наследственных моногенных болезней сетчатки (Обзор литературы)

Основы этиопатогенеза наследственных моногенных болезней сетчатки ( обзор Литературы)

Беклемищева Н.А., Хлебникова О.В. , Дадали Е.Л.

ГУ Медико-генетический научный центр РАМН

В последние годы значительное внимание исследователей уделяется изучению этиопатогенеза и особенностей фенотипических проявлений наследственных болезней органа зрения (НБОЗ), на долю которых приходится не менее 40% всей моногенной патологии человека.[6] Значительная распространеность этих заболеваний, их тяжелое течение, приводящее к ранней потере зрения, обуславливает высокую социальную значимость проведения медико-генетического консультирования, направленого на профилактику возникновения повторных случаев заболевания  в отягощенных семьях.

   Одну из наиболее многочисленных групп НБОЗ составляют наследственные моногенные заболевания сетчатки (НЗС), среди которых выделяют врожденные пороки развития и наследственные дегенерации сетчатки. Подавляющее большинство клинических форм относятся к подклассу наследственных дегенеративных заболеваний сетчатки. Как и для большинства НБОЗ для этой группы болезней до настоящего времени не разработана единая классификационная структура нозологических форм. В практической офтальмологии  наибольше распространение получила классификация, предложенная D. Elder в 1967 году, в основу которой положены различия в локализации патологического процесса в сетчатке. В соответствие с этой классификацией все  дистрофии сетчатки подразделены на центральные, периферические и диффузные (смешанные). В группу периферических дистрофий сетчатки включены типичные и атипичные пигментные дистрофии,  белоточечный пигментный ретинит (retinitis punktata albescens, fundus albipunctatus) и желтопятнистое глазное дно (fundus flavimaculatus). К центральным дистрофиям сетчатки отнесены  макулярные дегенерации Беста, Штаргардта, Бера, пресинильные и сенильные и т.д. В третью группу включены заболевания, обусловленные смешанной дистрофией фоторецепторов, ретинальные аплазии  и  амавроз Лебера.  Одна из последних  классификаций, в основу которой положено выделение НЗС в зависимости от преимущественного поражения отдельных слоев сетчатки  предложена J.Jimenez-Sierra в 1989 годую. В соответствии с этой классификацией выделяются 7 групп заболеваний, характеризующихся поражением сосудов хориоидеи, мембраны Бруха, пигментного эпителия сетчатки, комплекса «пигментный эпителий – фоторецепторы», собственно фоторецепторов, внутреннего слоя сетчатки и комплекса «сетчатка – стекловидное тело», а также формы с уникальной или атипичной картиной глазного дна [4]. Многие авторы пытались дополнить существующие классификации, опираясь на вновь выявляемые различия в клинических проявлениях, патогенезе, течении и этиологии отдельных заболеваний. Так, A. Pinckers в 1982 году предложил использовать термины “дистрофия” и “дисфункция” для обозначения прогрессирующих и стационарных   процессов соответственно. На основании различий возраста начала заболевания, выделялись врожденные, ювенильные и возрастзависимые формы НЗС. Такие классификации НЗС,  безусловно, могут быть удобны для практических врачей, так как используют клинический подход к систематизации заболеваний, однако не учитывают различий в этиопатогенетических механизмах возникновения отдельных нозологических форм. Это приводит к тому, что в рамках одной нозологической форме могут рассматриваться заболевания с различной генетической природой, патогенетическими механизмами развития и типом наследования. Например, при наличии признаков центральной дегенерации сетчатки зачастую ставиться диагноз “дистрофия Штаргардта”, в то время как сходные клинические проявления характерны для ряда других моногенных НЗС, например, колбочковой дегенерации и начальной стадии развития колбочко-палочковой дегенерации [5]. Необходимо также учитывать  возможность модификации клинических симптомов при различных стадиях развития  отдельных моногенных заболеваний сетчатки,  что обуславливает необходимость динамического наблюдения за больным для правильной постановки диагноза. Значительную роль в обеспечении ранней диагностики отдельных нозологических форм НЗС может сыграть проведение молекулярно-генетического анализа, направленного на поиск мутаций в отдельных генах. Внедрение методов ДНК анализа в практическую офтальмологию приведет к проведению «инвентаризации» НЗС и разработке классификационой структуры, в основу которой будут положены различия в этиопатогенетических механизмах отдельных нозологических форм, выделяемых  на основе преимущественной топографии поражения различных структур сетчатки. В настоящее время уже созданы предпосылки для создания такой классификации на основе изучения этиологии отдельных нозологических форм, а также результатов изучения физиологии различных слоев сетчатки и биохимических процессов, лежащих в основе процесса фототрансдукции.

Для НЗС показана выраженная генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм. Традиционно, на основе клинических признаков, выделяется 29 нозологических форм НЗС. Однако, сопоставление известных нозологических форм с генетическими вариантами и анализ корреляций позволяет выделить на современном уровне большее количество форм (клинико-генетических форм). На основе клинико-генетических корреляций для НЗС возможно выделить 89 нозологических форм, которым соответствуют 123 генетических варианта. [17, 22, 29] (Табл. 1)

Таблица 1. Распределение традиционно выделяемых нозологических форм, клинико-генетических форм и генетических вариантов основных групп НЗС.

Название группы

Количество традиционно выделяемых нозологических форм

Количество клинико-генетических форм

Количество генетических вариантов

Центральные дегенерации сетчатки

7

15

32

Центральные дисфункции сетчатки

4

9

12

Периферические дегенерации сетчатки

3

17

17

Периферические дисфункции сетчатки

3

7

13

Смешанные дегенерации сетчатки

3

20

25

Врожденный амавроз Лебера

1

10

10

Витреоретинальные дегенерации

4

6

9

Корнеаретинальная дистрофия Биетти

1

1

1

Врожденные пороки развития сетчатки

3

4

4

Всего

29

89

123

 

Для НЗС описаны  аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с Х или У хромасомами, дигенный и митохондриальный типы наследования НЗС. Показано, что продукты этих генов выполняют различные функции и участвуют в ферментном катализе, выполняют структурные, транспортные, рецепторные функции, а, также участвуют в обеспечении основных матричных процессов. [22, 29, 33, 34, 38, 41, 49, 50].

Показано, что продукты экспрессии большинства из известных генов функционируют в различных слоях сетчатки, обеспечивая межклеточные взаимодействия, транспорт и рецепцию, биохимические процессы фототрансдукции, жизнедеятельность фоторецепторов и клеток пигментного эпителия.[1, 2, 3, 9, 13, 14, 25, 39, 40]

 В настоящее время уточнены морфологические особенности строения различных слоев сетчатки и физиологические и биохимические механизмы возбуждения или фотоактивации в фоторецепторной клетке обеспечивающие восприятие, преобразование и усиление первичного светового сигнала, передающегося  биполярным   нейронам.[2, 14, 18, 25]

Одним из наиболее хорошо изученных генов, мутации в котором приводят к развитию нескольких генетических вариантов НЗС является ген родопсина (RHO).  Показано, что мутациями в гене родопсина обусловлено от 25% до 40% случаев доминантных форм заболеваний, характеризующихся периферической дегенерацией фоторецепторов [15, 24], а также ряд аутосомно-рецессивных вариантов пигментного ретинита и врожденной стационарной ночной слепоты.  Известно, что родопсин является зрительным пигментом фоторецептора палочек.  Молекулы родопсина в условиях темноты локализуются на дисках их наружного сегмента  и связаны с хромофором 11-цис-ретинальдегидом. При поглощении фотона света происходит превращение 11-цисретинальдегида в транс-изомер. Данные конфорамционные изменения хромофора катализируют активацию трансдуцина (G-белка) и его взаимодействие с фосфодиэстаразой, что обеспечивает процесс фототрансдукции. Показано, что мутации в гене родопсина приводят к изменению структуры, пространственной ориентации и транспорта белка, дефектам его связывания с  11-цис-ретиналем и нарушениям взаимодействия и активации G-протеина.

В настоящее время описано более 100 мутаций в гене родопсина, приводящих к возникновению различных вариантов пигментного ретинита. Большинство из них являются  миссенс-мутациями, приводящими к замене одной аминокислоты в полипептидной цепи. Выявлены также мутации со сдвигом рамки считывания, а также сплайсинговые мутации. В зависимости от нарушения функции родопсина и характера его аккумуляции в культуре клеток, выделяют три  класса мутаций в гене родопсина, париводящих к развитию аутосомно-доминантных форм пигментного ретинита (C. Sung). Большинство мутаций 1 класса локализуются в С-терминальном  цитоплазматическом домене родопсина. При этих мутациях фотопигмент остается активен, его связь 11-цис-ретиналем не нарушена и при культивации в культуре эмбриональных клеток белок аккумулируется на цитоплазматической мембране. Ко 2 классу относятся мутации, приводящие к нарушению структуры  фотопигмента,  нарушению связывания с 11-цис ретинальдегидом и накоплению дефектного белка преимущественно в эндоплазматическом ретикулуме. [15]. Наличие мутаций третьего класса приводит к образованию гиперфосфорилированного родопсина, обладающего значительным сродством с белком аррестином. Это приводит к тому, что мутантный родопсин привлекает аррестин к плазменной мембране, образуя родопсин-аррестиновый комплекс, подвергающийся эндоцитозу. Родопсин-аррестиновый комплекснарушает морфологию эндосомального компартмента и нарушает функции эндоцитов.

 Показано, что  большинство случаев аутосомно-доминантного пигментного ретинита обусловлено мутациями относящимися ко 2 классу. Наиболее частой мутацией, обуславливающей около 7% случаев аутосомно-доминантного RP, является миссенс-мутация, приводящая к замене пролина на гистидин в 23 аминокислотном остатке  (Pro-23-His) молекулы родопсина. Исследования по изучению функционирования мутантного родопсина в культуре клеток, позволяют предположить, что в основе патогенеза пигментного ретинита, возникающего при данной мутации, лежит механизм нарушения внутриклеточного эндоцитоза, что приводит к накоплению токсичных высокомолекулярных внутриклеточных веществ[8, 45, 46]. При других  мутациях 2 класса - Thr58Arg и Arg135Trp [32] предполагается другой патогенетический механизм развития заболевания, обусловленный нарушением сигнального взаимодействия необходимого для активации трансдуцина.  Представляют интерес гено-фенотипические корреляции, выявленные для этих типов мутаций.  Так при аминокислотной замене треонина на аргинин в 58 положении 2 трансмембранного домена клинический фенотип ассоциируется с преимущественно секторальным отложением пигмента в нижних и нижне-носовых отделах сетчатки в сочетании с сужением полей зрения преимущественно в верхних отделах и сравнительно легким течением заболевания. «Секторальное» отложение пигмента, возможный односторонний характер поражения и легкая форма течения заболевания с высокой остротой зрения вплоть до 4 декады жизни описаны и при других доминантных мутациях Thr17Met, Pro23His, Gly106Arg, Gly182Ser. По данным различных исследователей (Jacobsen et al. 1991, Pannarale et al. 1996,  Ponjavic et al. 1997) мутация R135W и R135L характеризуются особенно агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом. Обследованные пациенты демонстрировали остаточную электороретинографическую активность сетчатки до 18 лет, которая, однако, была снижена до уровня от 2 до 4% от нормальной величины, прогрессирование заболевания было чрезвычайно быстрым, как правило, с потерей 50% от уровня базовой амплитуды ЭРГ и значительным сужением полей зрения в первый год от начала болезни. В возрасте 40 лет, как правило, оставалось лишь остаточное редуцированное центральное зрение. 

К настоящему времени описано лишь три миссенс-мутации, которые отнесены к 3 классу –Arg135Leu, Arg 135Gly и Arg135Trp.

Показано,  также, что дегенерация фоторецептора может быть обусловлена не только мутациями в генах ключевых белков процессов фототрансдукции, но и в генах, продукты которых участвуют в метаболическом превращении витамина А в клетке пигментного эпителия сетчатки (RPE 65), а также поддерживают нормальную жизнедеятельность комплекса “фоторецепторы - пигментный эпителий” (ABCR, SRBP, CRALBP). Так установлено, что у гомозигот и компауд- гетерозигот по мутациям в гене ABCR-транспортного протеина палочки может возникать один из вариантов болезни Штаргардта (STGD1),  возрастзависимая макулярная дегенерация, пигментный ретинит или аутосомно-рецессивная колбочко-палочковая дистрофия. Белковый продукт этого гена осуществляет трансмембранный АТФ-зависимый транспорт N-ретинилидинфосфатидиэтаноламина (Н-ретинилидин-ФЭ), образующегося во внутреннем пространстве дисков наружного сегмента фоторецептора после превращения 11-цис-ретиналя в транс изомер. Н-ретинилидин-ФЭ переносится из внутреннего пространства дисков наружного сегмента в цитоплазму, где гидролизуется с высвобождением олл-транс-ретинальдегида, который затем подвергается изомерезации с образованием олл-транс-ретинола. В последствии, с помощью белковых мембранных переносчиков олл-транс-ретинол транспортируется в цитоплазму клетки пигментного эпителия, где проходит ряд его ферментативных превращений до образования 11-цис-ретинальдегида, который возвращается в фоторецептор, чтобы снова принять участие в зрительном цикле [51, 52]. При потере функциональной активности ABCR-белка Н-ретинилидин-ФЭ  накапливается внутри дисков наружного сегмента фотрецептора, и, поглощаясь фагосомами клеток пигментного эпителия, приводит к образованию гранул токсичного для клетки основного компонента липофусцина, Н-ретинилидин-Н-ретинилэтаноламина. Это обуславливает прогресирующую гибель клеток пигментного эпителия, приводящую к дегенерации фоторецептора. [10, 11, 20, 23, 26, 28, 36, 43]. Основываясь на изучении клинического полиморфизма и генофенотипических особенностей в родословных с семейными случаями дистофии макулы типа Штаргардта с ранним началом и возраст зависимой макулярной дегенерацией в штате Юта (США) P.S. Bernstein et al. предположили, что в случае гетерозиготного носительства одного из двух наиболее часто встречающихся в данной популяции варианта мутантного гена, G1961E или D2177N, повышен риск развития возраст зависимой макулярной дегенерации, тогда как при гомозиготном состоянии отмечается макулодистрофия типа Штаргардта. Экспериментальные исследования, проведенные на модельных животных показали, что данные варианты мутаций, как в гомо-, так и гетерозиготном состоянии приводят к накоплению липофусцина в сетчатке, особенно, при длительном воздейстивии на животных  дневного света. [11]  Shroyer et al. на основании молекулярно-генетического обследования 22 больных с аутосомно- рецессивной макулодистрофией Штаргардта и возрастзависимой макулярной дегенерацией обнаружил, что 68% больных оказались компауд- гетерозиготами или гомозиготами по мутациям в гене ABCR, 23% больных были гетерозиготами   и лишь у 9% (2 из 22) мутация не была обнаружена [42].

Таким образом, суммируя данные исследователей, большинство пациентов с болезнью Штаргардта – компаунд - гетерозиготы с двумя миссенс мутациями или одной нулевой мутацией и одной миссенс.[9]. В противоположность этому, пациенты с аутосомно-рецессивным пигментным ретинитом (RP19) и аутосомно-рецессивной колбочково-палочковой дистрофией, а также с особенно тяжелой формой болезни Штаргардта-гомозиготы по нулевой мутации. Гетерозиготное носительство одного из генетических вариантов мутации в гене ABCR в сочетании с факторами риска повышает риск развития возраст зависимой дегенерации макулы.

Необходимо отметить, что особые сложности возникают при проведении дифференциальной диагностики между истинной болезнью Штаргардта и Штаргардт-подобными заболеваниями, которые выделяются некоторыми авторами в обособленную группу. Основые критерии дифференциальной диагностики: при одинаковой характерной офтальмоскопической картине белее легкое течение болезни, менее выраженный дефект функции зрения, минимальные нарушения цветового зрения, и отсутствие патологических изменений ЭРГ. Идентифицированы 2 хромосомных локуса на 6g14 (STGD3) и 4p (STGD4). ELOV4 (STGD3) белок экспрессирует во внутреннем сегменте палочек и колбочек и, вероятно, вовлечен в метаболизм жирных кислот. С клиническим фенотипом STGD4 ассоциирована миссенс мутация в гене PROML1, кодирующем белок проминин. Подтверждением клинического полиморфизма данного гена может служить недавно опубликованный случай идентификации той же миссенс мутации, которая описана в семье со STGD4,  в Британской семье с макулярной дистрофией типа «бычий глаз». [30, 31, 53]

Нарушение функции другого белка, RPE65, обеспечивающего изомеризацию олл-транс-ретиналя в 11-цис-ретинол, является причиной развития тяжелых ранних дегенераций сетчатки. Многочисленные исследования, проведенные на животных позволили определить, что белковый продукт RPE65 экспрессируется исключительно в клеткак пигментного эпителия сетчатки, является высококонсервативным и имеет сходное стороение у человека, собак, мышей, крыс и саламандр. [12, 18] Ген картирован на 1p31, он кодирует транскрипт размером более 20 kb и содержит 13 интронов. [29, 35]  Являясь незаменимым продуктом для обеспечения метаболизма клетки пигментного эпителия и фоторецептора, а также, косвенным участником зрительного каскада, дефектный полипептид может становиться причиной развития широкого круга дегенераций сетчатки. При проведении мутационного скрининга гена впервые были выявлены мутации, вызывающие врожденный амавроз Лебера 2 типа, затем мутации характерные для других вариантов смешанных дегенераций сетчатки. Хотя наиболее распространенным клиническим фенотипом мутаций в гене RPE65 является ранняя дегенерация сетчатки, поражение органа зрения может варьировать от врожденной тяжелой дегенерации сетчатки до пигментного ретинита с началом во взрослом возрасте и колбочково-палочковой дистрофии. Thompson и др. В своем исследовании 453 больных с различными вариантами дегенерации сетчатки попытались охарактеризовать спектр мутаций RPE65 и выявить клинико-генетические корреляции для различных аллельных вариантов гена. Результатом проведенного исследования стала идентификация 21 варианта патологически измененных генов. Изменения были представлены миссенс и нонсенс точковым мутациям, инсерциям, делециям и дефектам сплайсинга. Вышеописанные изменения были выявлены у 20 больных. Наиболее частой мутацией в этом исследовании была IVS1+5g-. (сплайсинг?) Дифференциальная диагностика различных аллельных вариантов представляет значительные трудности, особенно в раннем возрасте.  [48] По данным некоторых исследователей мутации в гене RPE65 являются причиной  2% случаев аутосомно-рецессивного пигментного ретинита и от 7% до 16% случаев аутосомно-рецессивного врожденного амавроза Лебера. [16]

Lorenz c соавторами в своем исследовании также попытались описать фенотип пациентов с мутациями в RPE65. Был описан фенотип 4 пробандов с тяжелой ранней патологией сетчатки из 3 семей, период наблюдений до 10-ти летнего возраста. Все пациенты были компаудными гетерозиготами по мутациям в гене RPE65. Наиболее значимыми клиническими признаками, помимо выраженного дефекта зрения, врожденного нистагма, отсутствия ЭРГ, стали отсутствие фотофобии и возрастающая зернистость макулы и периферии сетчатки. В результате исследований было сделано предположение, о наибольшей вероятности выявления мутации в гене RPE65 у больных детей с отсутствием зрения в условиях темноты, но с реакцией на объект при ярком освещении, при нерегистрируемом ответе палочек при проведении ЭРГ и остаточной макулярной ЭРГ. [27] Белок CRX (колбочково-палочковый гомеобокс) относится к протеинам участвующим в координации и регуляции многих генов, которые обеспечивают развитие фоторецепторов сетчатки, то есть является фактором транскрипции и содружественно взаимодействует с генами NRL и bZIP. Предполагается, что CRX обеспечивает формирование наружного сегмента и является незаменимым для протекания процесса фототрансдукции, как в палочках, так и в колбочках. По данным современных исследователей, мутации в гене CRX могут являться причиной широкого круга дегенераций сетчатки, включающего врожденный амавроз Лебера и прогрессирующие состояния с различными сроками манифестации, такие как колбочково-палочковая дистрофия или пигментный ретинит. [44] Исследования, проведенные на мышах показали, что 10 из 17 генов, функция которых контролируется CRX-геном, являются фоторецептор-специфическими. Все гены-«мишени» содержат CRX-связывающиеся элементы, также как и другие факторы транкскрипции. Примером такого взаимодействия может служить регуляция экспрессии родопсина. [7] При обследовании пациентов с дегенеративными заболеваниями сетчатки  мутации гена CRX в подавляющем большинстве случаев выявляются в гетерозиготном состоянии, описан 1 случай гомозиготной мутации R90W гена CRX при врожденном амаврозе Лебера. [47] Вышеописанная мутация приводит к синтезу CRX-протеина со сниженной функцией связывания с нуклеиновой кислотой и транскрипционной регуляторной активностью. Также мутация снижает способность к взаимодействию с NRL и нарушает ядерный транспорт. Silva с коллегами описал семью с идентифицированной нулевой мутацией в гетерозиготном состоянии, обнаруженной у сына, страдающего врожденным амаврозом Лебера и у отца с нормальной зрительной функцией. Данное описание позволяет предположить наличие второй мутации в этом или другом гене, т. е. Позволяет говорить о возможном явлении компаудного состояния или дигенного наследования. С другой стороны можно думать и о доминантном негативном эффекте CRX-мутации. [16] Rivolta и др. проанализировали 18 мутаций гена CRX, обнаруженные у пациентов с врожденным амаврозом Лебера, колбочково-палочковой дистрофией и пигментным ретинитом. За исключением одной нулевой мутации, для которой не было выявлено однозначных ассоциаций с фенотипом, все CRX-мутации обладали абсолютной пенетрантностью и вызывали заболевание в гетерозиготном состоянии. Все доминантные аллели были подразделены на 2 категории. К первой группе отнесли миссенс мутации и короткие делеции не изменяющие рамку считывания. Ко второй группе отнесли мутации изменяющие рамку считывания, все они локализовались в последнем экзоне. Все вышеописанные мутации приводят к образования стабильной мРНК, способной к трансляции. Мутации миссенс-группы затрагивали консервативный гомебокс (кодоны 39-98), все мутации со сдвигом рамки считывания не затрагивали гомеодомен, но прерывали OTX последовательность, кодируемую кодонами 284-295. [37]

 

   Таким образом, в результате интенсивного проведения молекулярно-генетических исследований в настоящее время появилась возможность точной диагностики нескольких десятков нозологических форм наследственных заболеваний сетчатки. Для оптимизации проведения ДНК-диагностики, по мере появления новых научных знаний об этиопатогенезе и клинических варианахв НЗС, особую актуальность приобретает изучение молекулярно-генетических корреляций. Такие исследования приведут не только к повышению качества диагностики и расширению возможностей профилактики, но и к  наиболее достоверному выделению отдельных нозологических форм и определению границ истинного клинического полиморфизма НЗС. К сожалению, современные достижения науки пока не нашли достаточного применения в практической работе врачей-офтальмологов при работе с отягощенными семьями. Способом преодоления этого разрыва может стать взаимодействие практикующего врача-офтальмолога и специалистов, работающих в области клинической и молекулярной генетики. Такое взаимодействие приведет не только к быстрому и эффективному внедрению в практику отечественной офтальмологии методов молекулярно-генетического анализа, но также будет способствовать совершенствованию классификации НБОЗ и расшифровке этиопатогенетических механизмов их развития.

 

 

 

 

 

Список литературы.

1.   Аветисов Э.С., Коваленко Е.И., Хватова А.В., Руководство по детской офтальмологии // М.: Медицина, 1987. – 494 с.

2.                  Гинтер Е.К., Медицинская генетика.-М.: Медицина, 2003.- 400с.

3.                  Под ред. Яковлева А.А, Романова Е.В., Клиническая физиология     зрения. – М.: Научно-медицинская фирма МБИ, 2002. - 

4.                  под ред. Шамшиновой А.М., Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва. – М.: Медицина, 2001. – 528 с.

5.                  под ред.  проф. Краснова  М.Л., проф. Шульпиной Н.Б., Терапевтическая офтальмология. – М.: Медицина, 1985. - 558 с.

6.                  Хлебникова О.В., Наследственная патология органа зрения в популяциях с разной генетической структурой. - М. 1998 диссертация

7.                  Akhmadov N., Baldvin V., Zangerl B. Cloning and characterization of the canine photoreceptor specific cone-rod homeobox (CRX) gene and evoluation as a candidate for early onset photoreceptor diseases in the dog// Molecular Vision.- 2002.- Vol. 8.- P. 79-84

8.                  Alloway P., Howard L., Dolph P. The formation of stable rhodopsin-arrestin complexes induces apoptosis and photoreceptor cell degeneration// Neuron.- 2000.- Vol. 28.- P. 129-138

9.                  Anderson D., Fisher S., Steinberg R. Mammalian cones: disk shedding, phagocitosis and renewal// Invest. Opthalmol. Vis. Sci.- 1978.- Vol. 17.- P. 117-133

10.              Azarian SM., Travis GH., The photoreceptor rim protein is an ABC transporter encoded by the gene for recessive Stargardt disease (ABCR)// Febs Lett.- 1997.- Vol. 409.- P. 247-252

11.              Bernstein P., Leppert M., Singh N. Genotype-phenotype analysis of ABCR variants in macular degeneration probands and siblings// Invest. Ophthalmol. And Vis. Sci.- 2002.- Vol. 43.- P. 466-473

12.              Boulanger A., Suyan L., Shirley Yu, Redmon M., Sequence and structure of the mouse gene for RPE65// Molecular Vision.-2001.- Vol. 7.-P. 283-287

13.              Bowmaker J. K. The evolution of vertebrate visual pigments and photoreceptors. In Cronly-Dillon JR, Gregory RL (eds), Vision and Visual dysfunction, vol. 2, Evolution of Eye and Visual Sistem, London: Macmillan.-1991.- P. 63.

14.              Clark G., Heon E., Mc Innes. Recent advances in the molecular basis of inherited photoreceptor degeneration. // Clin. Cenet. – 2000.-Vol.  57.- №5 .- P.313-329

15.              Chuang Jen-Zen, Vega C., Jun W. Structural and functional impairment of endocytic pathways by retinitis pigmentosa mutant rhodopsin-arrestin complexes// J. Clin. Invest.- 2004.- Vol. 114.- P. 131-140 

16.              Cremers F., Jose A. Molecular genetics of Leber congenital amaurosis// Human Molecular Genetics.- 2002.- vol. 11.- № 10.- P. 1169-1176

17.              Diager SP., Sullivan L., Rossiter BJF. Cloned and/or mapped human genes causing retinal degeneration or related diseases// http://utsph.sph.uth.tmc.edu/www/utsph/RetNet/home.htm

18.              Fein A., Szuts E.  Photoreceptors: their role in vision. Cambridge: Cambridge University Press. // 1982

19.              Fishman G.A, Stone E.M. Ocular findings associated with a rhodopsin gene codon 58 transversion mutation in autosomal dominant retinitis pigmentosa // Arch. Ophthalmol. -1991.- Vol. 109.- P. 1387-1393

20.              Fukui T., Yamamoto S., Nakano K. ABCA 4 gene mutations in Japanese patients with Stargardt disease and retinitis pigmentosa// Invest. Ophthalmol. And Vis. Sci.- 2002.- Vol. 43.- P. 2819-2824

21.              Gustavo D., Baldvin V., Pearce-Kelling S. congenital stationary night blidness in the dog: common mutation in the RPE65 gene indicates founder effect.// Molecular Vision.- 1998.- Vol. 4.- P. 23

22.              Hims M., Diager S., Inglehearn C. Retinitis pigmentosa: genes, proteins and prospects. // Dev-Ophthalmol. – 2003. – Vol. 37. – P. 109-125

23.              Illing M., Molday LL.,  Molday KS. The 220-kDa rim protein of retinal rod outer segments is a member of the ABC transporter superfamily. // J. Biol. Chem. – 1997. – Vol. 272. – P. 10303-10310

24.              Illing M., Rajan R., Bence N. A rhodopsin mutant linked to autosomal dominant retinitis picmentosa is prone to aggregate and interacts with the ubiquitin proteasome system// J. Biol. Chem.- 2002.- Vol. 277.- P. 34150-34160

25.              Jindrova H. Vertebrate phothotransduction: activation, recovery, and adaptation. // Physiol. Res. – 1998. – Vol. 47. – P. 155-168  

26.              Koenkoop R. K. The gene for Stargardt disease, ABCA4, is a major retinal gene: a mini review.// Ophthalmic- Genet.- 2003.- 24(2).- P.75-80

27.              Lorenz B., Gyurus P., Preising M. Early-Onset Severe Rod-Con Dystrophy in Young children with RPE65 mutations// Investigative Ophthalmology and Visual Scince.- 2000.- Vol.41.- P. 2735-2742

28.              Maugeri A., Marc A. van Driel, Dorien J. R. van de Pol.  The 2588G-C Mutation in the ABCR Gene is a Mild Frequent Founder Mutation in the Western European Population and Allows the Classification of ABCR Mutations in Patients with Stargardt Disease.//Am. J. Hum. Genet.- 1999.- Vol. 64.- P.1024-1035

29.              McKusic V. A. Mendelian inheritance in man. Catalog of autosomal dominant, autosomal-recessive and X-linked phenotypes. 3rd ed.-London.: Baltimore, 1971.- 738 p.

30.              Michaelides M., Hunt D., Moore A. The genetics of inherited macular dystrophies// Journal of Medical Genetics.- 2003.- Vol. 40.- P. 641-650

31.              Michaelis M., Johnson S., Poulson A. An autosomal dominant bull’s-eye macular dystrophy (MCDR2) that maps to the short arm of chromosome 4// Invest Ophthalmol Vis Sci.- 2003.- Vol. 44.- P. 1657-1662   

32.              Min K., Zvyaga T., Cypess A. Characterization of mutant rhodopsins for autosomal dominant retinitis pigmentosa. Mutations on the cytoplasmic surface affect transducin activation// J. Biol. Chem.- 1993.- Vol. 268.- P. 9400-9404

33.              Mollon J. D. Molecular genetics: Understanding color  vision (News)//Nature.- 1986.- N 321.- P.12-13

34.              Nakamura M., Hotta Y., Tanikawa A. et al.. A high association with cone dystrophy in fundus albipunctatus caused by mutations of the RDH5 gene// Invest. Ophthalmol. Vis. Sci..- 2000.- Vol. 41.- P.3925-3932

35.              Nicoletti A., Wong DJ., Kawase K. Molecular characterization of the human gene encoding an abundant 61 kDa protein specific to the retinal pigment epithelium// Human Molecular Genetics.- Vol. 4.- P. 641-649

36.              Paloma E., Martinez B., Vilageliu L. Spectrum of ABCA4 (ABCR) gene mutations in Spanish patients with autosomal recessive macular dystrophies// Hum Mutat.- Vol. 17.- P.504-510

37.              Rivolta C. Berson E. dominant Leber congenital amaurosis cone-rod degeneration, and retinitis pigmentosa caused by mutant versions of the transcription factor CRX// Human Mutation.- 2001.- Vol. 6.- P. 488-498

38.              Rivolta S., Ayyagari R., Sieving P., Berson E., Dryja T. Evalution of the ELOVL4 gene in patients with autosomal recessive retinitis pigmentosa and Leber congenital amaurosis.// Mol- Vis.- 2003.- Feb 18.- P. 49-51

39.              Saari J. Enzyms and proteins of the mammalian visual cycle// Prog Ret Res.- 1990.- Vol. 9.- P. 363-381

40.              Scriver C., Beaudet A., William S. et al.. The metabolic and molecular Bases of inherited disease. Eight edition.- Vol. 4. New York.: 2000.-1-1400 

41.              Seddon J., Sharma S., Chong S., Hutchinson A., Allikmets R., Adelman R. Phenotype and genotype correlations in two Best families// Ophthalmology.- 2003.- N 9.- Vol. 110(9).- P. 1724-1731

42.              Shroyer N., Lewis R., Yatsenko A. Cosegregation and functional analysis of mutant ABCR (ABCA4) alleles in families that manifest both Stargardt disease and age-related macular degeneration// Hum. Mol. Genet.- 2001.- Vol. 10 (23).- P. 2671-2678

43.              Shroyer N., Lewis R., Yatsenko A. Null missense ABCR (ABCA4) mutations in a family with Stargardt disease and retinitis pigmentosa// Invest. Ophthalmol. And Vis. Sci.- 2001.- Vol. 42.- P. 2757-2761

44.              Sohocki M., Sullivan L., Mintz-Hitter A., Birch D. et all.. A Range of Clinical Phenotypes Associated with Mutations in CRX, a Photoreceptor Transcription-Factor Gene// Am. J. Hum. Genet.- 1998.- Vol. 63.- P. 1307-1315

45.              Sung C., Schneider BG., Agarwal N. Functional heterogeneity of mutant rhodopsins responsible for autosomal dominant retinitis pigmentosa// Proceedings of the National academy of Scincess.- 1991.- Vol. 88.- P. 8840-8844

46.              Sung C., Davenport C., Nathans J. Rhodopsin mutations responsible for autosomal dominant retinitis pigmentosa. Clustering of functional classes along the polypeptide chain// J. Biol. Chem.- 1993.- Vol. 268.- P. 26645-26649 

47.              Swaroop A., Qing-Liang W., Weiping W. Leber congenital amaurosis caused by a homozygous mutation (R90W) in the homeodomain of the retinal transcription factor CRX: direct tvidence for the involvement of CRX in the development of photoreceptor function// Human Molecular Genetics.-1998.- Vol. 15.- P. 299-305

48.              Thompson D., Gyurus P., Flescher L. Genetics and Phenotypes of RPE65 Mutations in Inherited Retinal Degeneration// Investigative Ophthalmology and Visual Scince.- 2000.-Vol. 41.- P. 4293-4299

49.              van-Lith-Verhoeven J., Hoyng C.,  van-den-Helm B., Deutman A., Brink H., Kemperman M. et al.. The benign concentric annular macular dystrophy locus maps to 6p12.3-q16// Invest-Ophthalmol-Vis-Sci.- 2004.- N 1.- Vol. 45.- P. 30-5

50.              Vrabec T., Tantri A., Edwards A., Frost A., Donoso L Autosomal dominant Stargardt-like macular dystrophy: identification of new family with a mutation in the ELOVL4 gene// Am-J-Ophthalmol.- 2003.- Vol. 136(3).- P. 542-5

51.              Weng J., Mata NL., Azarian SM et al. Insights into the function of rim protein in photoreceptors and etiology of Stargart’s disease from the phenotype in abcr knockout mice// Cell.- 1999.- Vol. 98.- P. 13-23

52.              Wolf G. Lipofuscin and macular degeneration// Nutr-Rev.- 2003.-Vol. 61(10).- P.342-346

53.              Zhang K., Kniazeva M., Han M., A 5-bp deletion in ELOVL4 is associated with two related forms of autosomal dominant macular dystrophy// Nat Genet.- 2001.- Vol. 27.- P. 89-93