НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ. ХЛЕБНИКОВА ОЛЬГА ВАДИМОВНА.

НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ

НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ. ХЛЕБНИКОВА ОЛЬГА ВАДИМОВНА. НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ. ХЛЕБНИКОВА ОЛЬГА ВАДИМОВНА.
НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ. ХЛЕБНИКОВА ОЛЬГА ВАДИМОВНА.

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН


http://www.genepid.ru/

Приемные дни:
вторник, среда, четверг с 10 до 15 часов
Запись на прием по телефонам:
+7 (499) 324-87-72
+7 (499) 324-18-65
+7 (499) 324-31-57

Адрес:115478, Москва, ул. Москворечье, д. 1,

метро "Каширская", первый вагон из центра
e-mail:khlebnikova@med-gen.ru

Skype: ophtalmogen1

Особенности медико-генетического консультирования семей с катарактами.

Особенности медико-генетического консультирования семей с катарактами.

Хлебникова О.В., Беклемищева Н.А., Кадышев В.В.

ГУ Медико-генетический научный центр РАМН

До настоящего времени катаракты остаются  одной из основных причин  инвалидности с детства  и составляют в структуре слепоты и слабовидения от 9,4 до 37,3 %  случаев [3]. Для этой  группы заболеваний характерна этиологическая гетерогенность. В детском возрасте помутнения хрусталика   в 36,5% случаев появляются в результате воздействия на плод тератогенных факторов. Существенный вклад в формирование тиологической структуры  вносят  наследственные формы заболевания, они встречаются  в 33,1%  случаев. Обращает на себя внимание, что  у 30,4%  пациентов причину появления помутнения хрусталиков  в настоящее время установить не удается. В этой группе  также могут быть больные с генетически обусловленными формами катаракт [4]. Однако, в практической медицине недооценивается вклад наследственных форм в этиологическую структуру катаракт. Распространенность наследственных катаракт в различных популяциях РФ составляет от 0,8 до 1 чел. на 10 000 населения [5].  Наследственные катаракты (наряду с заболеваниями сетчатки и зрительного нерва)  формируют основную часть груза   наследственной патологии глаз в порпуляциях РФ  и в структуре инвалидности по зрению. [3] В настоящее время в литературе известно около 340 клинико-генетических вариантов этой патологии [6].   Следует отметить, что в структуре клинико-генетических вариантов катаракты обусловлены наследственными нарушениями обмена веществ (углеводного,  минерального, аминокислотного, липидного, системной патологии соединительной ткани) и синдромами в 85%. Среди них хромосомная патология составляет около 10% случаев. Наследственные катаракты, как изолированная форма патологии хрусталика,  в структуре клинико-генетических вариантов составляет 15%, и  представлена 32  клиническими формами которым соответствуют около 56 генетических вариантов [6].  Таким образом, катаракты являются одним из наиболее часто встречающимся заболеванием, большая часть их обусловлена наследственными нарушениями обмена веществ или возникает на фоне патологии других органов и систем. Это является одной из основных особенностью медико-генетического консультирования, обуславливает сложности диагностики  и требует привлечения врачей различных специальностей для эффективного медико-генетического консультирования семей и определения тактики раннего лечения. Наряду с этим, наследственные  изолированные катаракты (НИК) отличаются выраженным клиническим полиморфизмом и генетической гетерогенностью, что значительно затрудняет дифференциальную  клинико-молекулярно-генетическую диагностику отдельных форм и определяет важность индивидуального подхода при оценке генетического риска появления в семье больных с катарактой.
Высокая частота наследственных изолированных катаракт, приводящих к инвалидности, определяет необходимость  разработки эффективных мер профилактики появления новых случаев заболевания в семье, которая невозможна без совершенствования диагностики этой группы патологии с учетом современных научных данных о природе наследственных изолированных катаракт.В последние годы с развитием молекулярной генетики появилась информация о генетической природе изолированных наследственных катаракт, которая не только объяснила этиологию известных клинических форм заболеваний хрусталика, но и позволила выделить отдельные клинические формы на основе клинико-генетических корреляций. В настоящее время в группе изолированных наследственных катаракт представляется возможным выделить 32 клинические формы, которым соответствует 56 генетических вариантов [1, 6].

В группе наследственных изолированных катаркт выделяют как врожденные,  так и формы, манифестирующие в более позднем возрасте (до 50-55 лет). Важным является выделение катаракт в сочетании с неосложненным микрофтальмом и микрокорнеа. Для НИК описаны аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный рецессивный типы наследования. Подавляющее большинство известных форм имеют  аутосомно-доминантный тип наследования и являются генетически гетерогенными.


Медико-генетическое консультирование наследственных изолированных катаракт.


В рамках проведения медико-генетического консультирования семьи врач генетик решает следующие задачи, которые позволяют разделить процесс консультирования на несколько этапов:
1. Уточнение формы катаракты и определение типа наследования.
2. Установление генотипов членов семьи и расчет риска рождения ребенка с наследственной катарактой.
3. Разъяснение семье результатов, полученных после уточнения диагноза и оценки генетического риска. Помощь в планировании дальнейшего репродуктивного поведения.
4. Планирование и проведение профилактических мероприятий.

         Уточнение формы катаракты и определение типа наследования.


Для эффективного проведения МГК наиболее важным является точное определение клинической формы катаракты. Для этого, врач-офтальмолог должен с помощью щелевой лампы обследовать всех членов семьи больного, подробно описать характер и локализацию помутнений хрусталиковых масс, определить размеры глазного яблока и уточнить клиническую форму катаракты в соответствии с каталогом  OMIM [6]. Затем, врач-генетик уточняет клинический диагноз, сравнивая результаты офтальмологического обследования с базой научных данных, а также, проводит генеалогический анализ, путем составления родословной. В случаях семейного накопления заболевания, определяется тип наследования заболевания в семье и предварительно оценивается генетический риск наследования заболевания. В результате проведенных исследований  формируется диагностический алгоритм, направленный на идентификацию определенного генетического варианта катаракты.
Трудности диагностики клинико-генетической формы наследственной изолированной катаракты обусловлены рядом причин:
1. Выраженным клиническим полиморфизмом НИК.
2. Наличием клинико-генетических вариантов с вариабельной экспрессивностью признаков у членов одной семьи.
3. Наличием односторонних  и асимметричных форм катаракт, которые могут имитировать катаракты, возникшие в результате терратогенного воздействия на эмбрион и плод.
4. Наличием в группе НИК наряду с врожденными формами, катаракт с более поздними сроками манифестации.
5. Наличием как прогрессирующих, так и непрогрессирующих форм НИК.
6. Отсутствием единой общепринятой клинико-генетической классификации НИК.
Клинические формы НИК разделяют по локализации и характеру помутнений хрусталиковых масс на: передние и задние полярные катаракты, ядерные, кортикальные, полные, полурассасавшиеся, зонулярные (слоистые), пылевидные (порошкообразные), пленчатые, лазурные, облакообразные, кармановидные, атипичные катаракты и др.


Полярные катаракты характеризуются наличием сероватого или беловатого помутнения округлой, овальной или конусовидной формы около 2 мм в диаметре. Эти катаракты могут располагаться на переднем или заднем полюсах капсулы хрусталика. Если полярные катаракты не занимают большую часть зрачка, то зрение снижено незначительно.
При ядерной катаракте помутнение соответствует области зрелого ядра хрусталика. Отдельными вариантами ядерной катаракты является эмбриональная ядерная катаракта, при которой помутнение локализовано в области эмбрионального ядра.  Характер и форма помутнений может быть различным (пылевидное, зонулярное, полное) Острота зрения значительно снижена, повышается при расширении зрачка.
Зонулярная (слоистая) катаракта чаще выявляется с первых дней рождения, но может развиться и в течение первого года жизни. В проходящем свете она видна в виде серого круглого пятна (диска) в центре с четким краем и расположенными на этом краю, перпендикулярно к нему, отростками - "наездниками", имеются зоны просветления (вид колец). При боковом освещении катаракта имеет вид мутных слоев, расположенных в различных отделах хрусталика. Острота зрения бывает снижена, зависит от степени помутнения хрусталиковых масс, но улучшается при расширении зрачка.
Пленчатая катаракта характеризуется самопроизвольной резорбцией хрусталиковых масс, с почти полным их отсутствием между передней и задней капсулой. Хрусталик теряет сферичную форму. Степень помутнения варьирует, может локализоваться на капсуле, субкапсулярных отделах, затрагивать остатки хрусталиковых масс на периферии, содержать кальцификаты. Предметное зрение при пленчатых катарактах отсутствует и определяется лишь светоощущение с правильной проекцией.
Полная (тотальная) катаракта характеризуется помутнением всего хрусталика, что определяется в условиях расширенного зрачка. Может сопровождаться более плотным помутнением ядра хрусталика или «разжижением» хрусталиковых масс. Полная катаракта обычно двусторонняя. Зрение снижается вплоть до светоощущения с правильной проекцией.
Частичная атипичная полиморфная катаракта характеризуется многообразием (полиморфностью) помутнений в различных отделах хрусталика, помутнения могут быть различной формы, интенсивности, содержать кальцификаты, описано сочетание помутнений различной формы как у одного больного, так и у членов одной семьи. Возможно чередование участков помутнений с неизмененными хрусталиковыми массами, через которые просматривается глазное дно. В зависимости от интенсивности и величины помутнения в разной степени снижается острота зрения.
Пылевидная (порошкообразная) катаракта проявляется обнаружением мелких помутнений в виде взвеси «пыли». Для этого варианта НИК характерна вариабельная локализация, может захватывать область ядра, перинуклеарные и кортикальные слои хрусталика. В некоторых семьях с порошкообразной катарактой отмечались признаки и зонулярной (слоистой) катаракты. Таким образом, для этой формы характерен клинический полиморфизм и вариабельная экспрессивность признака. Острота центрального зрения зависит от степени помутнения хрусталиковых масс.
Лазурная катаракта характеризуется наличием голубых хлопьевидных или точечных помутнений, чаще на периферии хрусталика. В детском возрасте отмечается незначительное снижение центральной остроты зрения.
Этиологическая (ДНК-диагностика) катаракты особенно важна для семей планирующих деторождение, так как на ее основе в последующем становится возможным проведение пренатальной диагностики. Возможность ее проведения с целью подтверждения диагноза заболевания зависит от уровня знаний об этиологии и патогенезе данного клинико-генетического варианта. Возможно проведение ДНК-диагностики прямым или косвенным методом. Четкое описание клинической картины позволяет связать ее с патологией определенного идентифицированного гена, который локализован и известны его мажорные мутации. В этом случае для семьи возможно проведение прямого молекулярно-генетического анализа, направленного на выявление патологической мутации в гене. Например, мутации генов коннексинов, как правило, обуславливают возникновение пылевидной (порошкообразной) катаракты различной локализации, но прогрессирующая пылевидная катаракта ядра хрусталика, также может быть обусловлена мутациями в гене кристаллина-β-B1. Одна из мутаций гена кристаллина-β-B1 обуславливает аутосомно-рецессивную форму врожденной ядерной пылевидной прогрессирующей катаракты. Врожденные зонулярные катаракты наиболее часто обусловлена мутациями в генах кристаллинов-γ типов D и С, а также мутациями в гене  HSF4.
В случае семейного накопления заболевания, даже при недостаточно изученных клинико-генетических корреляциях, возможно проведение косвенной ДНК-диагностики.
Таким образом, для проведения ДНК-диагностики НИК необходимо тщательное описание типа наследования, периода возникновения, характера течения заболевания, а также локализации, характера и формы помутнения, что позволяет отнести данный случай к той или иной клинической форме и соответствующему генетическому варианту.
Задачи ДНК-диагностики:
1.  Установление непосредственной генетической причины заболевания
2.  Диагностика носительства
3.  Пренатальная диагностика
В случае подтверждения диагноза заболевания молекулярно-генетическими методами, эффективность проведения последующих этапов медико-генетического консультирования возрастает. В настоящее время идентифицированы 18 генов, мутации в которых обуславливают формирование НИК [7, 8, 9].
Вовлеченные в процесс гены можно разделить на 4 группы в зависимости от функции белкового продукта: гены кодирующие кристаллины, гены кодирующие коннексины, гены кодирующие структурные белки стромы и мембраны хрусталика, гены факторов траскрипции. Известно, что около 95% в белковом составе хрусталика приходится на долю кристаллинов, оставшиеся 5-10% составляют другие протеины некристаллической природы: компоненты цитоскелета и мембраны хрусталика, аквапорины, коннексины, N-катарины. Дефекты в функционировании любого из этих компонентов могут привести к развитию катаракты.
Кристаллины являются основным веществом волокон хрусталика. В настоящее время идентифицированы мутации в трех типах кристаллинов: кристаллины-α, кристаллины-β, кристаллины-γ, на долю последних приходится около 40% всего белкового состава хрусталика. В ходе исследований было выявлено, что кристаллины-α связаны с белками теплового шока, так называемыми молекулярными шоперонами. Их функция состоит в предупреждении некорректного связывания между частично денатурированными белками, накапливающимися в клетках вследствие воздействия факторов внешней среды. Таким образом, фукция α -кристаллинов - предупреждение агрегации белков в волокнах хрусталика. Кристаллины-β и кристаллины-γ являются, по видимому, структурными белками хрусталика. Патологические мутации в генах кристаллинов приводят к формированию белков с нарушенной функцией и к формированию той или иной формы катаракты. 

 Коннексины - белки, образующие щелевые контакты между волокнами хрусталика. Щелевые контакты (коннексоны) между волокнами хрусталика - это цилиндры, образованные шестью коннексиновыми субъединицами. В настоящее время известно о роли в катарактогенезе двух генов коннексинов: коннексина- 50 и коннексина- 46. Известно, что дефекты коннексинов нарушают синхронность и согласованность физиологических процессов в волокнах хрусталика, что фенотипически выражается в возникновении неоднороднго, пылеобразного (порошковидного) помутнения хрусталиковых масс различной локализации. Эту клинико-генетическую корреляцию особенность необходимо учитывать при диагностики такой формы катаракты.
Сложности ДНК-диагностики НИК обусловлены наличием недостаточно изученных генетических вариантов, без точно установленной локализации и описания мажорных мутаций, а также появлением большого количества генов-кандидатов, мутации  в которых могут являться причиной целого ряда клинических форм НИК.
При отсутствии специфических клинических признаков, характерных для одной из выделенных клинических форм НИК, при составлении протокола проведения ДНК-анализа можно исходить из общепопуляционных частот встречаемости тех или иных мутаций.
Таким образом, в случае необнаружения мутации в исследованном гене не следует полностью исключать наследственную природу заболевания в данной семье. Так как катаракта может быть результатом мутации в новых, ранее не идентифицированных генах. Изучение генов-кандидатов для НИК является актуальным направлением научных исследований в офтальмологии.


Установление генотипов членов семьи и расчет риска рождения ребенка с наследственной катарактой.


После идентификации определенного генетического варианта заболевания  определяются генотипы родителей, устанавливается тип наследования, и рассчитывается риск рождения больного ребенка в семье.
 Для клинических форм, характеризующихся аутосомно-доминантным типом наследования степень риска для сибсов пробанда в случае, когда один из родителей также имеет это заболевание,  составляет 50% и оценивается как высокая. Вероятность передачи заболевания потомкам больного также составляет 50%. При спорадических вариантах степень риска для сибсов оценивается как низкая, но возможна передача патологического гена потомкам больного с вероятностью 50%.
Для аутосомно-рецессивных форм катаракт, при фенотипически здоровых родителях, степень риска оценивается как высокая и составляет 25% для сибсов больного. Степень риска для потомков больного зависит от частоты соответствующего гена в популяции, в которой проживает консультирующийся.
Для Х-сцепленных рецессивных форм заболевания для сибсов больного риск оценивается как высокий для плодов мужского пола и составляет 50%. В потомстве больного мужчины с вероятностью 50% могут родиться здоровые девочки, а также, здоровые носительницы патологической мутации. Кроме того, необходимо учитывать, что существуют формы, характеризующиеся наличием частичного помутнения хрусталика у облигатных носительниц патологической мутации.
Особые сложности возникают при консультировании семей с впервые выявленной изолированной катарактой, когда не представляется возможным с полной уверенностью говорить о типе наследования заболевания. В этих случаях необходим индивидуальный подход с анализом всего комплекса выявленных клинических признаков заболевания, с целью определения наиболее вероятного клинико-генетического варианта. При правильно установленной клинической форме НИК возможно проведение прямой ДНК-диагностики с целью молекулярно-генетического подтверждения формы заболевания. В тех случаях, когда комплексное обследование больного не позволяет с большей вероятностью отнести катаракту к тому или иному клинико-генетическому варианту, оценка риска происходит по формуле полной вероятности с учетом всех возможных способов наследственной передачи заболевания в семье [2]. При этом необходимо учитывать популяционные данные о  распространенности различных типов наследования катаракт.[5]


Разъяснение семье результатов, полученных после уточнения диагноза и оценки генетического риска. Помощь в планировании дальнейшего репродуктивного поведения.


Важным этапом генетического консультирования является объяснение консультирующимся смысла информации, полученной в результате проведения ДНК-анализа, и расчет генетического риска наследования заболевания. Семья должна быть проинформирована о возможности проведения дородовой диагностики, путем определения генотипа плода. В случае отказа семьи  или невозможности осуществления пренатальной диагностики, консультирующиеся должны знать величину риска рождения больного ребенка, для планирования своего репродуктивного поведения, кроме того, им должна быть разъяснена необходимость раннего комплексного обследования ребенка у офтальмолога, особенности диспансерного наблюдения в зависимости от возраста, периода манифестации и характера течения заболевания, важность своевременного направления на хирургическое лечение.


Планирование и проведение профилактических мероприятий.


Возможно проведение дородовой диагностики в семьях с тяжелыми формами катаракты, в которых ранее диагноз того или иного клинико-генетического варианта катаракты был подтвержден прямым методом ДНК-диагностики.
 Таким образом, для проведения медико-генетического консультирования семей с наследственной изолированной катарактой необходимо придерживаться определенного алгоритма.

Успех проведения медико-генетического консультирования зависит от полноты проведения гениалогического анализа, точности определения клинической формы  и правильного определения клинико-генетических корреляций. Своевременное полное медико-генетическое консультирование семей с наследственными катарактами позволит не только предотвратить возникновение повторных случаев заболевания, но и будет способствовать ранней диагностике и своевременному направлению на хирургическое лечение.

Список литературы.
1. Гинтер Е.К. Генетика в офтальмологии//Медицинская генетика.-2006.-Т.5, №7.-С. 3-8.
2. Козлова C.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и генетическое консультирование//М.: Практика, 1996.-416стр.,392 ил.
3. Хватова А.В. Заболевание хрусталика у детей// Ленинград.-1982.-с.19.
4. Хлебникова О.В. Клинические особенности наследственных катаракт у детей 1985  канд. дисс с. 154.
5. Хлебникова О.В. Наследственная патология органа зрения в популяциях с разной генетической  структурой 1998 докт мед. наук с.326.
6. McKusic V. A..  Mendelian inheritance in man. Catalog of autosomal dominant, autosomal-recessive and X-linked phenotypes// 3rd ed.-London.: Baltimore. – 1971. – P.738.
7. Francis B., Berry V., Bhattacharya B. The genetics of childhood cataract// J Med Genet.- 2000.-37.-p.481-488.
8. Ionides A., Francis P. Clinical and genetic heterogeneity in autosomal dominant cataract// Br J Ophthalmol.- 1999.-83.-p. 802-808
9. Heon, E.; Priston, M.; Schorderet, D. F. The gamma-crystallins and human cataracts: a puzzle made clearer// Am. J. Hum. Genet.- 1999.-65.-p.1261-1267.